中药及民族药作为传统医学的重要组成部分，其“多成分、多靶点、多通路”的特性使得发掘药效物质基础和阐明作用机制成为中医药现代化研究的重要方向。）宣布，计划逐步取消单克隆抗体及其他药物的动物实验要求。使用“新方法论”（包括人工智能计算模型、人类细胞系、类器官及器官芯片系统等）替代动物实验，同时使用真实世界数据确定药物的有效性，旨在建立以人体为中心的药物安全评估体系，推动监管科学进入“后动物实验时代”。中药及民族药药效物质及靶标研究的传统模型，如实验动物模型和细胞模型等，逐步转化为类器官、器官芯片和模式生物等，更为系统整体的模型将成为趋势培养中的自组装。类器官可以模拟其组织器官的关键功能、结构和生物学复杂性，即细胞异质性和层次结构，使其成为研究器官发育、疾病进展和药物反应的多功能平台。此外，患者特异性类器官还为个性化药物安全性和有效性测试打开了大门。器官芯片是微生理系统，可提供动态的、精确调制的微环境，能够容纳多种细胞类型并复制间质种技术优势，通过集成微流控技术构建更精准、可控的类器官模型，仿生模拟组织微环境、血管化、组织间相互作用

　　类器官/器官芯片技术呈现井喷式发展，其主要发展历程见图2。类器官是在体外利用干细胞或组织细胞，通过三维培养技术构建的微型器官模型。它能够高度模拟真实器官的结构、细胞类型及部分生理功能，为生物医学研究提供了革命性的工具[4]。相较于传统二维细胞培养和动物模型，类器官展现了3大核心优势：（1）仿生性强，保留来源组织的空间结构和细胞异质性；（2）人源性高，尤其患者来源的类器官可反映个体疾病特征；（3）可操作性佳，易于基因编辑、高通量药物筛选。类器官的发展历程始于20世纪初对细胞自组织能力的发现[15]。2009年，Sato等[16]利用肠道干细胞首次培育出具有隐窝-绒毛结构的肠类器官，奠定了技术基础。此后，类器官研究进入快速发展期：2013年人脑类器官问世，模拟了皮层发育[17]。当前，类器官已覆盖肠、肝、肾、脑、胰等器官[18-26]，并逐步突破血管化和规模化瓶颈，其应用从疾病建模、药物研发延伸至再生医学。尽管面临标准化、伦理等挑战，类器官技术在生命科学研究领域前景巨大，成为连接基础科学与临床实践的桥梁，为人类理解疾病、开发疗法开辟了新路径。

　　类器官和器官芯片都具有其独特的优势，但在疾病特异性药物发现中面临特定的限制。类器官在细胞保真度、易于生成和实施及与下一代数据分析的集成方面表现出色，但大多缺乏血管化和标准化，而器官芯片提供精确的微环境控制并支持动态多器官相互作用和原位监测，但受到技术复杂性、药物与芯片材料的相互作用和较高成本的限制。整合上述2种模型将带来更全面的药物发现方法，结合它们的优点并解决各自的缺点。类器官芯片系统将类器官的复杂3D架构、细胞多样性和空间组织与器官芯片平台的精确微环境控制和实时监测功能相结合，提供增强的生理相关性和可重复性，从而推进药物开发和疾病研究[40-45]。

　　类器官与器官芯片的构建长期受限于实验参数的复杂性与试错成本。传统方法需反复调整干细胞来源、基质材料、生长因子组合、流体力学参数等数百个变量，耗时数月且成功率低。机器学习算法可以分析大量数据，是确定基质凝胶的合成、改善细胞培养条件、优化诱导因子等外部刺激的有效方法[11]。在类器官的构建策略中，需要生物活性基质水凝胶作为载体，以实现可控的组织形态并突破更大的体积限制[47]。然而，由于水凝胶的化学成分、交联机制和物理结构不同，它们的合成可能很复杂，需要多次尝试以优化参数。机器学习通过分析不同的聚合物组成如尊龙凯时科技何影响干细胞行为和类器官形成，有助于指导这些基质凝胶的合成。将机器学习整合到设计过程中可以加速定制基质凝胶的开发，提高类器官研究的效率，并为个性化医疗开辟新的途径。最近的一项研究将灵活和模块化的机器学习与结构化的经验结果相结合，以优化颗粒水凝胶基质的设计与组装，获得可预测的流变行为和可挤出性，支持快速设计和制造具有受控结构、特性和性能的颗粒基质，适用于从药物输送到组织工程的各种应用[48]。

　　除了组学数据外，其他数据类型（如电化学检测数据）都可以作为深度学习模型开发的输入以进行训练，从而能够检测类器官/器官芯片上的器官功能和药物治疗终点。电化学监测技术是自动化和非侵入性的，使其适合在器官芯片监测中长期运行。通过集成各种在线物理和生物电化学传感器，实现微环境生物物理和生化参数的连续、自动化和原位传感[36]。同时，可以实现无创监测类器官/器官芯片并进行实时数据分析（如测量营养物质、代谢物、蛋白质、生长因子、外泌体、剪切力、电流/电阻、pH、氧水平和药物摄取）用于自主决策[64-65]。重要的是，所有这些实时和持续收集的数据可以与基于人工智能的数据处理相结合，以研究和优化实验参数[14,66-67]。Cai等[68]开发了一种人工智能硬件方法Brainoware用于脑类器官生物神经网络的自适应储库计算。通过使用高密度多电极阵列从大脑类器官发送和接收信息来执行计算，应用时空电刺激，实现了非线性动力学和衰落记忆特性，及通过重塑类器官功能连接从训练数据中进行无监督学习。

　　中药/民族药凭借其多成分、多靶点、整体调节的特性在疾病防治中独具价值，但其药效物质发掘仍具有很大挑战。目前，药效物质研究逐渐从系统分离筛选和活性追踪，逐渐向高通量、多组学、人工智能辅助辨析等多学科交叉融合方向发展，从体外细胞模型为主向类器官、模式生物等系统性、整体性模型发展。类器官/器官芯片提供了高度仿生的筛选载体，精准模拟人体器官的微结构、细胞互作及代谢微环境（如肠道吸收屏障、肝脏代谢酶系、心脏电生理特性），使中药单体或复方成分的活性评价更贴近真实人体反应。类器官/器官芯片与人工智能的深度融合可实现中药、民族药药效物质的快速、高通量筛选。

　　OrganoPlate平台支持40个肠小管平行培养，利用自动成像技术可在长达125 h内记录其药物刺激后的反应。基于该平台进行了一项包含357根肠小管的测试，评估了不同浓度的药物化合物对肠上皮屏障完整性的影响。同时产生超过2×104个数据点[75]。一种单细胞微流控装置被开发用于对近200个中药成分进行5种瞬时受体电位亚型的调控活性筛选，从具有行气止痛功效的中药九里香中发现了4个中药药效物质[76]。利用结直肠癌患者癌细胞来源的类器官模型和无菌小鼠模型探究了片仔癀-肠道菌群交互作用在预防结直肠癌中的作用，并发现片仔癀配方中的活性成分人参皂苷F2和人参皂苷Re对结直肠癌细胞和原代类器官具有抑制作用，改善肠道屏障功能，抑制致癌和促炎通路，从而抑制结直肠癌的发生[77]。一种巨噬细胞和心肌细胞共培养芯片模型被开发，并建立了炎症性心脏损伤模型。发现炎症和氧化应激相关代谢途径的强有力激活，与人类和啮齿动物心肌梗死的代谢特征相似。基于此芯片模型，筛选了73种生物活性天然产物，发现人参皂苷Rb1和原儿茶醛可作为潜在的心脏保护候选药物[78]。

　　此外，药物筛选的关键挑战是量化药物吸收、分布、代谢和排泄的药动学参数和药效学参数（即药物浓度与药效之间的关系）。尽管已经在动物模型、典型细胞系等中进行了一些尝试，但也受到一些限制，包括无法纳入药物清除、分布和摄取的器官特异性差异，及无法深入了解药效学参数[79]。使用流体耦合的多器官芯片特别适合于原位药动学/药效学研究。由于给药方式的多样性，口服药物可以进入芯片上的肠腔，雾化药物可以进入芯片上的肺腔，静脉给药可以注射到血管，通过肝脏芯片可以量化药物的代谢，通过肾脏芯片可以探索药物的清除[79-80]。Herland等[81]建立了肠-肝-肾和骨-肝-肾血管化芯片，通过连续的机器人流体输送连接在一起，共享一个动静脉液体混合库，用于预测口服尼古丁和静脉注射顺铂的药动学参数。结果表明，该流体耦合多器官芯片可用于体外定量预测人体药动学参数，与人体临床研究结果高度相似。总的来说，类器官/器官芯片利用微型化、集成化的优势，通过微流控芯片上的反应通道和检测单元，可以对中药提取物中的多种成分进行高效筛选，大大缩短了药物药效物质及靶标发现周期。

　　Guo等[77]从动物、细胞、结直肠癌患者癌细胞来源的类器官3个层面展开全面深层次阐述了中药-肠道菌群-代谢物-活性成分的交互作用。通过多组学技术和肠道菌群研究方法，发现片仔癀通过丰富有益的肠道细菌和代谢产物来抑制结直肠肿瘤发生，从而改善肠道屏障完整性并抑制致癌和促炎途径。此外，脑类器官模型被用于探究一种从人参中提取的多糖对β淀粉样蛋白（amyloid β-protein，Aβ）病理和阿尔茨海默病症状的影响。研究发现，人参多糖通过调节线粒体功能和减少神经元损伤来发挥神经保护作用，为开发针对Aβ聚集的新型治疗方法提供了坚实的基础[82]。Yan等[83]在肠道类器官模型研究中发现，凉血固原益肾汤促进肠道干细胞修复，可能通过上调Akkermansia muciniphila和短链脂肪酸生成，从而有效改善治疗辐射性肠损伤。此外，基于神经血管微球评估了红景天苷对大脑的保护作用，揭示了其通过核因子-κB通路的抗缺氧炎症机制[84-85]。李婷婷等[86]利用液滴重叠法构建肝类器官模型，发现肝脏合成和代谢功能显著优于普通2D培养肝细胞模型。基于肝类器官模型用于何首乌易感物质顺式二苯乙烯苷（2,3,5,4-tetrahydroxy cis-stilbene-2-O-β-glucoside，cis-SG）的肝损伤作用，并从药物代谢方面探究cis-SG代谢过程对肝细胞损伤机制。