巨噬细胞是来源于胚胎前体和骨髓单核细胞的哨兵先天免疫细胞，展示了一个超越经典M1（促炎）/M2（抗炎）二分法的功能连续体。在稳态条件下，平衡的M1/M2极化通过协调免疫监视、胞葬作用和组织修复来维持组织完整性。然而，当这种平衡被打破时，M1偏向的反应驱动慢性炎

　　巨噬细胞是来源于胚胎前体和骨髓单核细胞的哨兵先天免疫细胞，展示了一个超越经典M1（促炎）/M2（抗炎）二分法的功能连续体。在稳态条件下，平衡的M1/M2极化通过协调免疫监视、胞葬作用和组织修复来维持组织完整性。然而，当这种平衡被打破时，M1偏向的反应驱动慢性炎症和自身免疫，而M2偏向的极化则促进肿瘤免疫逃逸和器官纤维化。尽管多种治疗策略——包括重编程、清除、阻断单核细胞募集、CAR-M细胞和纳米医学——正在被探索以恢复稳态，但临床转化仍受限于缺乏致病亚群特异性标志物、用于患者分层的预测性生物标志物不足、小鼠与人类之间的物种差异以及依赖于时间背景的干预窗口的复杂性。在本综述中，研究人员系统描述了巨噬细胞可塑性和极化失衡背后的分子机制，评估了现有和新兴的巨噬细胞导向干预措施，并深入剖析了这些转化瓶颈，强调了单细胞多组学、人源化模型和动态生物标志物如何克服这些障碍。通过提供精确校准巨噬细胞功能状态和恢复M1/M2平衡的路线图，该框架将加速旨在重建广泛人类病理中免疫稳态的精准免疫疗法的发展。

　　巨噬细胞具有双重起源，包括胚胎来源和骨髓来源。胚胎来源的组织驻留巨噬细胞起源于卵黄囊或胎肝，并通过局部自我更新维持；骨髓来源的单核细胞在炎症条件下被募集到组织中分化为巨噬细胞。发育起源决定了巨噬细胞的核心功能特性：胚胎来源的细胞（如小胶质细胞、库普弗细胞）维持组织稳态并执行高度特化功能，而骨髓来源的细胞在病理条件下更易驱动促炎和促肿瘤反应。

　　经典M1（促炎）/M2（抗炎）二分法源于体外极化实验，但体内巨噬细胞激活呈现连续谱系，广泛存在中间和混合表型。例如，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）表现出功能混合的免疫抑制表型，动脉粥样硬化中的泡沫细胞代谢重编程定义了独立于M1/M2的病理状态。该二分法无法解释体内巨噬细胞的异质性和可塑性。

　　单细胞多组学技术揭示了巨噬细胞在组织和亚群层面的高度异质性。不同器官的巨噬细胞（如小胶质细胞、库普弗细胞、肺泡巨噬细胞）获得特化功能；同一组织内存在多个功能亚群，如肝脏中CD206?ESAM?的KC1和CD206+ESAM+的KC2亚群，肺部MHCII+CD206?和CD206+MHCII?间质巨噬细胞。单细胞RNA测序（scRNA-seq）实现了亚群分辨和标志物鉴定，例如泛癌分析鉴定了多种TAM亚群。

　　代谢重编程是驱动巨噬细胞功人生就是博官方平台能可塑性的关键机制。M1巨噬细胞的特征是增强的糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）活性、脂肪酸合成和截断的三羧酸循环（TCA循环），琥珀酸积累稳定缺氧诱导因子1α（HIF-1α）。M2巨噬细胞依赖脂肪酸氧化和氧化磷酸化（OXPHOS），具有完整的TCA循环。免疫代谢与功能状态的直接耦合为通过靶向代谢途径治疗炎症和癌症提供了理论依据。

　　巨噬细胞通过胞葬作用识别和清除凋亡细胞、错误折叠蛋白、氧化脂质等，维持组织稳态。在骨髓、肝脏和脾脏中，巨噬细胞调控红细胞生成和铁回收；在骨中，破骨细胞酸化局部微环境以溶解羟基磷灰石。清除功能失调会导致动脉粥样硬化（泡沫细胞形成）和神经退行性疾病（β-淀粉样蛋白积累）。

　　巨噬细胞作为先天免疫第一道防线，通过模式识别受体（PRR）识别病原体相关分子模式（PAMP）并启动免疫应答。M1极化介导促炎和杀菌功能，而M2极化则通过分泌抗炎因子（如IL-10）维持免疫耐受。平衡破坏时，可导致自身免疫（如类风湿关节炎）或肿瘤免疫逃逸（TAMs抑制CD8+T细胞）。

　　巨噬细胞在伤口愈合和纤维化中发挥核心调控作用。损伤早期，巨噬细胞清除碎片并分泌趋化因子；后期，转为抗炎修复表型，分泌生长因子（如TGF-β、VEGF）促进成纤维细胞分化和血管生成。功能失调会导致慢性伤口或病理性纤维化。

　　胞葬作用涉及“找我”信号（如溶血磷脂酰胆碱（LPC）、鞘氨醇-1-磷酸（S1P））和“吃我”信号（如磷脂酰丝氨酸（PS）），巨噬细胞通过多种受体（如整合素αvβ3、清道夫受体）识别。吞噬后，肝X受体（LXR）和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）驱动代谢适应。“别吃我”信号（如CD47-SIRPα轴）负调控吞噬。

　　免疫监视由PAMP-PRR（如Toll样受体（TLR））和IFN-γ启动，通过JAK/STAT1通路驱动M1极化。Notch信号通过NICD-CSL-MAML复合物促进M1极化。免疫耐受依赖于“别吃我”信号（CD47-SIRPα、CD200-CD200R）和STAT6介导的M2极化。信号转导和转录激活因子（STAT）家族成员是M1/M2极化的核心转录因子。

　　TGF-β通路通过Smad依赖和非依赖级联驱动成纤维细胞向肌成纤维细胞转化。胞葬作用相关信号（如TAM受体酪氨酸激酶家族（Tyro3、Axl、Mer））激活LXR和PPAR-γ，促进修复表型。IL-4/IL-13通过STAT6驱动M2极化；IL-33促进修复极化；IL-10通过自噬限制NLRP3炎症小体激活。PI3K/Akt和JNK通路也参与调控。

　　肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）主要来源于循环单核细胞，在肿瘤微环境中极化为M1样（抗肿瘤）或M2样（促肿瘤）表型。M2样TAMs通过分泌VEGF、PDGF、TGF-β促进血管生成，通过IL-10、TGF-β和PD-L1/PD-1轴抑制T细胞功能，并促进肿瘤细胞迁移和上皮间质转化（EMT）。靶向PI3K-γ和CSF-1/CSF-1R信号轴可驱动TAMs向M1样表型转换。

　　在类风湿关节炎中，滑膜巨噬细胞呈现M1/M2失衡，M1占主导释放促炎因子（TNF、IL-1β）导致软骨和骨破坏。在炎症性肠病中，肠道巨噬细胞从M2向M1转变，分泌大量炎症介质破坏上皮屏障。恢复M1/M2平衡（如通过Notch或JAK/STAT通路抑制）是核心治疗策略。

　　在肥胖中，脂肪组织巨噬细胞（ATMs）从M2向M1极化，分泌TNF-α、IL-1β等导致胰岛素抵抗。代谢健康型肥胖维持较高M2/M1比例。在2型糖尿病中，M1巨噬细胞通过IL-1β抑制β细胞功能；在非酒精性脂肪肝病（NAFLD）中，肝巨噬细胞M1极化和泡沫细胞形成驱动脂质沉积和炎症。靶向PPARγ、AMPK等通路可促进M1向M2转换。

　　在肝、肺和肾纤维化中，M2巨噬细胞通过分泌TGF-β1促进成纤维细胞活化和细胞外基质沉积。巨噬细胞-肌成纤维细胞转化（MMT）由TGF-β1/Smad3轴调控。恢复性巨噬细胞通过分泌TRAIL诱导活化的星状细胞凋亡。靶向CB2受体、Notch信号或MMT节点（如醛固酮受体拮抗剂）可发挥抗纤维化作用。

　　病原体通过操纵巨噬细胞极化实现免疫逃逸。结核分枝杆菌早期诱导M1极化增强杀菌，但后期可抑制IFN-γ信号转向M2；人巨细胞病毒在感染早期利用M1促进迁移，后期通过病毒IL-10诱导M2逃避免疫。靶向极化平衡需根据感染阶段动态调整。

　　当前策略包括清除致病亚群、重编程功能表型、阻断募集。新型手段包括嵌合抗原受体巨噬细胞（CAR-M）和纳米医学递送系统。

　　靶向集落刺激因子1受体（CSF-1R）的小分子抑制剂培西达替尼（Pexidartinib）已获FDA批准用于腱鞘巨细胞瘤。但高剂量可能导致免疫抑制性巨噬细胞扩增。氯膦酸盐脂质体在实验性研究中用于清除巨噬细胞，但临床转化受限于靶向精度和系统性毒性。

　　CD40激动剂（如Selicrelumab）促进单核细胞向促炎分化，增强抗原呈递。TLR激动剂通过瘤内注射将M2样TAMs重编程为M1样表型。PI3K-γ抑制剂（Eganelisib）正在临床试验中用于实体瘤。

　　CCR2/CCR5拮抗剂Cenicriviroc在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的IIb期试验中显示抗纤维化作用。α4β7整合素拮抗剂Emvistegrast正在溃疡性结肠炎中进行II期试验。但该策略无法清除已浸润的巨噬细胞，停药后可能出现快速反弹。

　　CAR-M细胞通过嵌合腺病毒载体Ad5f35转导，表达针对肿瘤抗原的嵌合受体，可特异性吞噬肿瘤细胞并维持M1表型。HER2靶向CAR-M（CT-0508）的I期临床试验初步验证了安全性和可行性。纳米医学递送系统（如葡聚糖微球、巨噬细胞膜包被仿生纳米颗粒）实现巨噬细胞特异性药物或siRNA递送，在肥胖、动脉粥样硬化等模型中改善治疗。

　　多种巨噬细胞靶向疗法已进入临床开发，但存在四大转化瓶颈：缺乏致病亚群特异性标志物导致脱靶效应；缺乏实时反映极化状态的生物标志物；物种差异（小鼠与人类）导致临床前结果难以转化；干预窗口的时间依赖性复杂性。未来需通过单细胞图谱指导的致病亚群鉴定、多组学整合建立预测性生物标志物组、以及构建人源化模型来克服这些挑战。

　　主要挑战包括：发育起源和异质性的分辨率不足（单细胞技术存在损伤、术语不统一、功能表征不充分）；M1/M2二分法简化了体内激活状态；缺乏时空分辨的功能研究（需动态生物标志物和阶段特异性干预方案）；免疫代谢与发育起源的交互机制不明；长期治疗后的获得性耐药尚未研究。未来需建立统一命名系统、开发低损伤技术、构建跨物种分类框架，并通过单细胞多组学与功能扰动相结合实现因果性功能解析。